Psihedeliki v času pandemije
Medtem, ko se zdravstveni delavci požrtvovalno borijo na fronti pandemije COVID-19, si lahko mi ostali krajšamo čas z zanimivostmi. Tale ne bo le v zvezi s psihedeliki, ampak tudi s SARS-CoV-2 virusom, saj je virus vendarle že vseprisoten in se bo potrebno naučiti življenja ali smrti z njim.
Tako kot pri prejšnjem SARS virusu, ki je povzročil epidemijo med leti 2002-2003,[1] je tudi pri SARS-CoV-2 glavna težava pretiran imunski odziv. Imunski sistem povzroči vnetje in napade tkivo pljuč.[2] Virus sam običajno ne povzroči veliko škode, tako da ni nenavadno, da ga nekateri prebolijo brez simptomov ali le z blagimi simptomi. Pri manj srečnih pa imunski odziv pobezlja, kar je posledica pretiranega izločanja citokinov iz raznih z zdravstvenim stanjem povezanih vzrokov. Gre predvsem za citokine tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) in še nekaj drugih.
Citokini regulirajo in usmerjajo imunski sistem. Izločajo jih celice imunskega sistema, da koordinirajo množični napad na tujke, kot so tuje snovi, toksini, bakterije, glivice, praživali ali drugi paraziti, ter rakaste celice in virusi.[3] Včasih pa pomotoma gredo predaleč in napadejo kar celice gostitelja. To lahko gre do smrtno nevarne skrajnosti, ki se ji reče citokinska nevihta (angl. cytokine storm).
Iz poskusov na miškah vemo, da izzvano sproženje močnega izločanja TNF-α v pljučih povzroči avtoimunski napad na pljučno tkivo, kar močno poškoduje dihalni organ, ter povzroči nenavadno hitro tvorbo brazgotinastega tkiva s pljučno fibrozo.[4] Pojav je podoben temu, kar opazimo pri COVID-19 bolnikih. Podobno brazgotinjenje opazimo tudi pri pnevmokoniozi, smrtno nevarni poklicni bolezni, ki se pojavi po letih vdihavanja zraka onesnaženega s prašnimi delci. Stalno draženje pljuč povzroča kronično izločanje TNF-α in IL-6 ter s tem nenehni avtoimunski napad.[5]
Zdravstvena stanja, ki med infekcijami povzročajo močnejše izločanje TNF-α so starost, debelost,[6] diabetes, visok krvni tlak, astma, rak, fizična travma, dehidracija ali kronične infekcije. Prav tako je izločanje TNF-α v povprečju močnejše pri moških kot pri ženskah, kar je domnevno eden izmed vzrokov za krajše življenje moških.[7] Za skoraj vsa ta stanja opazimo odlično korelacijo s tveganjem resnega obolenja in smrtnosti pri COVID-19. Izločanje TNF-α citokina nadalje sproži še izločanje citokinov IL-6 in IL-1, kar pojasni njuno soprisotnost.
Kitajski in italijanski zdravniki so na manjšem številu COVID-19 bolnikov z omejenim uspehom preverili delovanje tocilizumaba, biološkega zdravila, ki vsebuje protitelesa, ki uničijo receptorje za citokin IL-6, tako da ta ne more opravljati svoje vloge. Tocilizumab in nekaj njemu podobnih bioloških zdravil je sedaj v kliničnem testiranju proti COVID-19.[8] Hidroksiklorokvin in klorokvin sta stari generični učinkovini proti malariji, ki sta se v nekaterih preizkusih na bolnikih s COVID-19 domnevno izkazali za zmerno učinkoviti, če se ju uporabi pravočasno. Obe ti učinkovini regulirata imunski odziv in zmerno zavirata izločanje citokinov, zaradi česar se jih občasno uporablja pri nekaterih avtoimunskih boleznih, kot sta revmatoidni artritis in lupus. Zdravniki so uporabljali tudi kortikosteroide, ki zavirajo imunski sistem in s tem olajšajo vnetna stanja, vendar pa hkrati tudi onemogočajo zaustavitev infekcije koronavirusa. Najverjetneje se bo pri teh posegih v delovanje citokinov izkazalo, da je najpomembnejše zdravilo uporabiti pravočasno, še preden pride do poškodbe pljuč. Vse več je namreč nasprotujočih se poročil o učinkovitosti tocilizumaba in obeh klorokvinov. Iz nekaterih bolnišnic poročajo, da ta zdravila niso učinkovita, kar je med drugim lahko posledica različnih kriterijev med kliničnimi raziskavami o tem v kateri stopnji bolezni se jih sme uporabiti.
Obstaja nekaj bioloških zdravil, ki blokirajo TNF-α. Na primer adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab in infliximab. Vsa so monoklonska protitelesa, ki uničijo bodisi TNF-α ali njegov receptor. Prav tako obstajajo številne učinkovine, ki z različno selektivnostjo in učinkovitostjo posredno zavirajo izločanje TNF-α, IL-6 in drugih citokinov, delujejo pa prek zaviranja encima fosfodiesteraze (PDE inhibitorji). Žal niti omenjena biološka zdravila, niti PDE inhibitorji, še niso bili preizkušeni proti COVID-19, čeprav so najbolj očitni kandidati. Učinkovine proti izločanju TNF-α so bile predlagane že kot kandidati za zdravljenje SARS bolezni, ki jo povzroča sorodni virus SARS-CoV.[9]
In kakšno zvezo ima to s psihedeliki? Najmočnejša znana učinkovina, ki blokira izločanje TNF-α, je trenutno ravno en klasičen psihedelik. Gre za 4-iodo-2,5-dimetoksiamfetamin (DOI).[10] Njegovo proti-TNF-α delovanje pa je bilo odkrito šele nedavno.
DOI je močan, srednje kakovosten psihedelik, katerega psihedelični odmerek je 1.5-3 mg in traja 16 h ali več.[11] Izumil ga je Saša Shulgin, ki je tudi sicer izumil večino najboljših psihedelikov. TNF-α zaviralni učinek ima pri koncentracijah, ki najverjetneje ustrezajo 10-krat nižjim odmerkom od psihedeličnih. Pri morebitni terapijah z DOI, psihedelično delovanje torej ne bi bilo moteče.
DOI zavira izločanje TNF-α prek aktivacije serotoninskih 2A receptorjev (5-HT2A) na imunskih celicah, se pravi teh istih receptorjev, ki so v možganih odgovorni tudi za povzročanje psihedeličnega stanja. Podoben, a mnogo šibkejši učinek na izločanje TNF-α ima še nekaj drugih psihedelikov, a LSD, na primer, je med najšibkejšimi.[12] Razlog temu je domnevno v funkcionalni selektivnosti delovanja na sekundarne obveščevalce. To so molekule, ki se sprostijo znotraj celice ob aktivaciji transmembranskih receptorjev. 5-HT2A receptor aktivira sintezo različnih sekundarnih obveščevalcev in molekularna struktura liganda vezanega na receptor (npr. DOI ali LSD) vpliva na to selektivnost. Celotna biosintezna povezava med 5-HT2A receptorjem in sintezo TNF-α še ni znana, je pa vsekakor presenetljiva. Zaviranje izločanja TNF-α posredno zavira tudi izločanje IL-6.
Raziskovalci iz poskusov na celičnih kulturah in na miškah sklepajo, da bi lahko bil DOI uporaben proti alergijam, kakršna je seneni nahod, ter proti astmi, revmatoidnem artritisu, Chronovi bolezni in številnim drugim avtoimunim boleznim, ki jih sproži TNF-α.[13] Pri miškah recimo preprečuje alergično astmo,[14] ali olajša ishemično bolezen srca,[15] ki je posledica kroničnega vnetja arterij (ateroskleroza arterij).
Vse to še zdaleč ne pomeni, da lahko DOI zdravi COVID-19. Pomeni le, da bi bil odličen kandidat za klinična testiranja za to indikacijo. Žal pa DOI ni registrirana učinkovina v nobeni državi, tako da ni dovolj le testiranje za novo indikacijo, temveč bi bilo potrebno opraviti veliko bolj obširno tristopenjsko testiranje za registracijo nove učinkovine.
Ker je bil DOI razkrit že davno, ni več patentibilen kot spojina, tako da ga žal nobeno farmacevtsko podjetje ne bo spravilo v klinična testiranja za registracijo nove učinkovine. Tovrstna testiranja so namreč najdražja. V skrajnih primerih lahko stanejo več sto miljonov EUR. Brez patentne zaščite, bi DOI takoj po registraciji postal generična učinkovina, kar pomeni, da bi ga lahko prodajalo vsako farmacevtsko podjetje in si investitor s prodajo ne bi mogel povrniti stroškov registracije. So pa odkritelji proti- TNF-α zaviralnega delovanja uspeli patentirati vsaj terapevtsko metodo, ki načeloma tudi prinaša neko omejeno možnost komercializacije (US9642819, WO2018204354).
Vendarle ostaja upanje, da se bo v prihodnosti kakšno farmacevtsko podjetje začelo zanimati za DOI, sintetiziralo kakšen patentibilen analog in investiralo v klinična testiranja. Za COVID-19 bo takrat prepozno, a TNF-α zaviralno delovanje je obetavno proti številnim alergijam in avtoimunskim motnjam, ki otežujejo življenje velikemu deležu prebivalstva.
Dodatne vsebine o TNF-α inhibiciji in DOI:
Psychedelics as Anti-Inflammatory Agents
Transforming psychedelics into mainstream medicines
#196: Psychedelics vs. inflammation with Dr. Charles Nichols
[1] (a) R. Channappanavar, S. Perlman. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol., 2017, 39, 529–539. https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x (b) G. Li et al. Coronavirus infections and immune responses. J. Med. Virol., 2020, 92, 424–432. https://doi.org/10.1002/jmv.25685
[2] (a) W. Zhang et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clinical Immunology, 2020, 214, 108393. https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108393 (b) J. Gong et al. Correlation Analysis Between Disease Severity and Inflammation-related Parameters in Patients with COVID-19 Pneumonia. medRxiv 2020.02.25.20025643. https://doi.org/10.1101/2020.02.25.20025643
[3] K. J. Tracey, A. Cerami. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease. Annu. Rev. Cell. Biol., 1993, 9, 317-343. https://doi.org/10.1146/annurev.cb.09.110193.001533
[4] (a) K. Zhang, M. Gharaee-Kermani, B. McGarry, D. Remick, S. H. Phan. TNF-alpha-mediated lung cytokine networking and eosinophil recruitment in pulmonary fibrosis. J. Immunol., 1997, 158, 954-959. https://www.jimmunol.org/content/158/2/954 (b) F. Huaux, T. Liu, B. McGarry, M. Ullenbruch, Z. Xing, S. H. Phan. Eosinophils and T Lymphocytes Possess Distinct Roles in Bleomycin-Induced Lung Injury and Fibrosis. J. Immunol., 2003, 171, 5470-5481. https://doi.org/10.4049/jimmunol.171.10.5470
[5] D. Vanhée, P. Gosset, A. Boitelle, B. Wallaert, A.B. Tonnel. Cytokines and cytokine network in silicosis and coal workers’ pneumoconiosis. Eur. Respir. J., 1995, 8, 834–842. https://doi.org/10.1183/09031936.95.08050834
[6] K. Popko et al. Proinflammatory cytokines Il-6 and TNF-α and the development of inflammation in obese subjects. Eur. J. Med. Res., 2010, 15, Suppl 2:120-122. https://dx.doi.org/10.1186/2047-783X-15-S2-120
[7] B. T. Baune et al. Systemic inflammation (Interleukin 6) predicts all-cause mortality in men: results from a 9-year follow-up of the MEMO Study. AGE, 2011, 33, 209–217. https://doi.org/10.1007/s11357-010-9165-5
[8] E. A. Coomes, H. Haghbayan. Interleukin-6 in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv, 2020.03.30.20048058. https://doi.org/10.1101/2020.03.30.20048058
[9] E. Tobinick. TNF-α inhibition for potential therapeutic modulation of SARS coronavirus infection, Current Medical Research and Opinion, 2004, 20, 39-40. https://doi.org/10.1185/030079903125002757
[10] Bangning Yu, Jaime Becnel, Mourad Zerfaoui, Rasika Rohatgi, A. Hamid Boulares, Charles D. Nichols. Serotonin 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Activation Suppresses Tumor Necrosis Factor-α-Induced Inflammation with Extraordinary Potency. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 327, 316-323. https://doi.org/10.1124/jpet.108.143461
[11] A. Shulgin, A. Shulgin. PIHKAL #67 DOI https://erowid.org/library/books_online/pihkal/pihkal067.shtml
[12] T. W. Flanagan, C. D. Nichols. Psychedelics as anti-inflammatory agents. Int. Rev. Psychiatry., 2018, 30, 363-375. https://doi.org/10.1080/09540261.2018.1481827
[13] (a) F. Nau Jr, B. Yu, D. Martin, C. D. Nichols. Serotonin 5-HT2A Receptor Activation Blocks TNF-α Mediated Inflammation In Vivo. PLOS ONE, 2013, 8: e75426. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075426 (b)
[14] F. Nau Jr., J. Miller, J. Saravia, T. Ahlert, B. Yu, K. I. Happel, S. A. Cormier, C. D. Nichols. Serotonin 5-HT2 receptor activation prevents allergic asthma in a mouse model. Lung Cellular and Molecular Physiology, 2015, 308, L191-L198. https://doi.org/10.1152/ajplung.00138.2013
[15] T. W. Flanagan, M. N. Sebastian, D. M. Battaglia, T. P. Foster, E. L. Maillet, C. D. Nichols. Activation of 5-HT2 Receptors Reduces Inflammation in Vascular Tissue and Cholesterol Levels in High-Fat Diet-Fed Apolipoprotein E Knockout Mice. Sci. Rep., 2019, 9, 13444. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49987-0